作者：王凌云郝云鹏张波
作者单位：医院小儿神经科
通信作者：张波，zhangbo
jlu.edu.cn引用格式：王凌云,郝云鹏,张波.以共济失调为首发主要症状的幼儿枫糖尿症一例[J].中国小儿急救医学,,27(9):-.DOI:10./cma.j.issn.-..09..
枫糖尿症(maplesyrupurinedisease，MSUD)是一种氨基酸代谢病，是由于细胞线粒体基质内支链α酮酸脱氢酶多酶复合体功能缺陷导致支链氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸)在体内蓄积，引起中枢神经系统的损伤，因其尿具有特殊的枫糖气味而得名[1]。本病发病率为1/，在特殊人群(孟诺派教徒Mennonite)中发病率可达1/[2]。MSUD多数于新生儿期因特殊气味尿行代谢筛查而被发现，幼儿期后被发现者鲜见报道，本文报道1例因共济失调而确诊病例。
1临床资料
患儿，男，31个月，因间断走路不稳1月余入院，入院前1月余无明显诱因出现走路不稳，呈醉酒步态，并跌倒多次，口服五维赖氨酸颗粒，持续5～6d后患儿恢复正常。入院前7d患儿再次出现行走不稳，且站不稳，近日自行好转。
患儿母孕期正常，2胎1产，足月剖宫产，出生体重3.5kg，否认出生窒息史，羊水胎盘正常，生后混合喂养，生长发育迟缓：8个月会坐，9个月会爬，19个月独走，12个月会叫"爸爸、妈妈"，现31个月只会说简单2个字。40d前及12d前有上呼吸道感染。入院查体：一般状态及精神状态可，颜面略苍白，无眼球震颤，心肺腹查体未见异常，颈强阴性，双侧巴氏征、布氏征、克氏征阴性，腱反射对称引出，指鼻试验不合作，走路略不稳，无明显震颤，四肢肌力、肌张力正常。辅助检查：头MRI：双侧小脑半球齿状核、脑干(及所见颈髓)、第四脑室旁及双侧基底节区见对称性稍长T1稍长T2信号影，压水压脂像及DWI呈稍高信号，ADC呈稍低信号。双侧侧脑室后角旁脑白质见对称性斑片状异常信号影，T1WI呈等信号，T2WI、压水压脂像、DWI、ADC呈稍高信号。双侧额颞顶叶白质区见多发条状长T1长T2信号，压水压脂像呈低信号(图1)。血氨μmol/L，铜蓝蛋白0.17g/L。动态脑电图结果回报：正常脑电图。遗传代谢病氨基酸和酰基肉碱谱分析：亮氨酸及缬氨酸轻度增高。尿液有机酸综合分析：α-羟基异戊酸、α-酮-异戊酸、α-酮-β-甲基戊酸、α-酮-异己酸轻度增高。结合血串联质谱遗传代谢病检测结果分析，提示MSUD。临床诊断为MSUD、智力运动发育迟缓。给予低支链氨基酸饮食，补充维生素B1及对症支持治疗。患儿共济失调缓解后出院。
双侧小脑半球、脑干、第四脑室旁及双侧基底节区对称性改变；图A、B、C分别为T1WI、T2WI及DWI。
▲图1患儿头MRI平扫影像2讨论
MSUD是一种常染色体隐性遗传的氨基酸代谢病，发病早期缺乏特异性，症状不典型，临床上常难以发现。本病由支链-酮酸脱氢酶复合物(BCKAD)活性降低引起，BCKAD有四个亚单位(E1-α、E1-β、E2和E3)。编码任何亚单位的等位基因变异都可能导致酶复合物活性降低，引起组织和血浆中亮氨酸积累并快速通过血脑屏障，积聚过多的亮氨酸可选择性的损伤髓鞘，导致髓鞘间水肿及髓质形成障碍，并可引起细胞*性水肿和脑白质发生海绵状变化，故因急性代谢紊乱而死亡的患儿大都伴有脑水肿[3]，脑损伤中以大脑半球、胼胝体、齿状核周围和锥体束受累最为严重[4]。
临床上将MSUD分为5型：(1)经典型[5]：最严重的类型，多出现于新生儿期，以E1-α、E1-β、E2亚单位缺陷为主，其α酮酸脱氢酶活力低于正常的3%，新生儿期症状表现为生后12h耵聍中枫糖浆的气味，12～24h后正常摄入蛋白的婴儿可由血中检测出支链氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸)浓度升高，生后48h即可出现易激惹、烦躁，4～7d内逐渐出现如嗜睡、角弓反张及"骑车样"动作，同时喂养困难、体重下降，病情进展迅速，严重者可见痉挛性瘫痪、惊厥和昏迷，多数预后差，常在生后数月内死亡，少数存活者遗留智力低下、瘫痪等后遗症。(2)轻型(中间型)：临床少见，各年龄段均可发病，症状持续。α酮酸脱氢酶活力为正常的3%～30%，尿有异味，较少出现急性代谢紊乱及神经系统症状，多数在婴儿期至学龄期前出现智力落后。(3)间歇型：较常见，婴儿期或儿童期的任何时候均可发病，以E2缺陷为主，其α酮酸脱氢酶活力为正常的5%～20%，患儿体格和智力发育可正常或落后，多由感染、手术、摄入高蛋白饮食等诱发，诱发后可表现为共济失调、嗜睡、惊厥甚至昏迷。(4)硫胺有效型(维生素B1有效型)：不常见，多为婴儿期或幼儿期发病，其α酮酸脱氢酶活力为正常的3%～30%，给予大量维生素B1治疗后，临床症状可明显改善，但仍需限制饮食。(5)二氢脂酰脱氢酶缺乏型：临床罕见，常于新生儿期发病，有乳酸酸中*，且通常伴有生长发育延迟、肌张力低下等症状[6,7]。本例患儿系幼儿期男孩，新生儿期无明显喂养困难，早期未发现特殊气味尿，因出现缓解-复发的共济失调表现就诊，详询病史存在智力、运动落后，行头MRI提示小脑齿状核、脑干、第四脑室、基底节对称病变，且血尿代谢筛查提示亮氨酸及缬氨酸增高，确诊MSUD，考虑间歇型可能性大，此次复发的共济失调表现可能与感染诱发有关，给予对症抗感染及营养神经治疗后患儿恢复迅速。
本病的诊断依赖于临床症状及辅助检查。影像学方面，临床上观察髓鞘病变应用头MRI较头CT有更好的敏感度，尤其头MRI的DWI序列较T1WI、T2WI在MSUD的脑损伤中显示损伤范围及其与周围组织的对比度更有意义[8]。本例患儿头MRI提示双侧小脑半球齿状核、脑干、第四脑室旁及双侧基底节区可见对称性异常信号影，双侧侧脑室后角旁脑白质异常信号影，提示疾病累及范围广，结合血尿串联质谱结果可明确诊断。对于疑似MSUD的患儿可进一步行基因检查，与MSUD有关的基因包括BCKDHA、BCKDHB、DBT和DLD，尤以BCKDHB最为多见，4种基因的突变均是以微小突变为主，致病基因常为同一基因中纯合子或复合杂合子变异[9]。
MSUD的治疗原则是确诊后尽早给予不含或含少量支链氨基酸的配方奶和食物喂养，并终生坚持，且定期监测。对于维生素B1有效型患儿需同时给予大剂量维生素B1口服，维持血支链氨基酸的正常浓度，减轻或缓解脑损伤，使其尽量不影响患儿的生长和智力发育[10]。有研究表明，由于氧化应激反应对神经系统的慢性损伤，部分患儿尽管严格按照上述原则治疗，仍出现脑损伤后遗症甚至死亡[11]。Skvorak等[12]利用MSUD动物模型进行肝细胞移植，结果表明肝细胞移植对神经系统症状改善有一定作用。
综上，对于早期无明显症状的患儿，当出现应激、感染后共济失调、惊厥等表现，且伴有智力运动发育落后亦应注意MSUD可能，影像学检查及血尿串联质谱筛查对疾病的早期诊断具有重要意义。早诊断，尽早给予干预治疗对患儿远期神经系统发育有极大帮助。
（参考文献：略）
利益冲突声明所有作者均声明本研究不存在利益冲突
（封面图片：图虫创意）
往期·推荐
病例报告丨肺淋巴管肌瘤病合并抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎一例
病例报告丨西罗莫司治疗肺淋巴管肌瘤病伴巨大肾血管平滑肌脂肪瘤一例
病例报告丨内镜黏膜下剥离术治疗胃淋巴管肌瘤病一例
病例报告丨子宫内膜腺癌患者盆腔淋巴结内淋巴管肌瘤病一例
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇